尿源性炎症因子在诊断间质性膀胱炎时的临床价值在哪里？
尿源性炎症因子在诊断IC时的临床价值在哪里？
董兴有医生
重庆市沙坪坝区人民医院泌尿外科主任
中国科学院大学重庆医院博士后
间质性膀胱炎／膀胱疼痛综合征（interstitial cystitis/bladder painful syndrome，IC/BPS）是一种以尿频、尿急和盆腔疼痛为特征的病因不明的疾病。世界范围来看，其发病率为0.6%~30%。尽管IC/BPS发病率各地区差异较大，但所有地区男女患病比例约为1：10。目前，间质性膀胱炎的定义及诊断标准正在重新制定。1987年，美国卫生署糖尿病、消化疾病、肾脏研究中心将IC定义为，包括膀胱区疼痛、尿急症状和麻醉下膀胱镜检查中膀胱病变（小球样出血和／或Hunner溃疡）的证据，以排除其他的可能诊断。2002年，国际尿控协会将间质性膀胱炎命名为疼痛性膀胱综合征。疼痛性膀胱综合征仅要求满足膀胱区疼痛的症状即可做出诊断。
现如今IC/BPS临床诊断方式主要是通过使用等渗盐溶液进行膀胱水扩张，然后行膀胱镜检查和膀胱活组织检查。镜检可见大部分IC/BPS患者膀胱出现小球样出血，仅约５％～１５％的患者出现Hunner溃疡。但是膀胱小球样出血也可能出现在其他膀胱疾病中，甚至出现在正常的膀胱中，因此这一诊断方式并不十分准确。由于IC/BPS诊断标准仍未达成共识，因此寻找到诊断IC/BPS具有敏感性和特异性生物标志物将起到重要的意义。目前的相关研究未在IC/BPS患者的膀胱活检标本或尿液中分离出感染性炎症因子，但是研究人员发现在IC/BPS患者尿液中存在具有研究前景的潜在标志物。若能对这些尿源性标志物进行准确测定，将对IC/BPS患者的诊断及治疗产生重大意义。首先，准确诊断排除其他混淆性疾病（尿道疼痛综合征、逼尿肌过度活动、盆底张力性肌痛等）；其次，提供导致IC/BPS的病生理机制的证据，从而有助于确定针对该病症的潜在靶向治疗。以下几种炎症因子，在IC的发生发展中均起到了不同的作用，同时，其在尿液中的含量测定，对于IC 的诊断也又具有一定的辅助价值。
1.白细胞介素６（IL-6）
相关研究认为IC/BPS的病生理变化显著表现是，在相关因素作用下肥大细胞的活化以及聚集，部位局限于膀胱黏膜下及肌层。大部分研究人员将IC/BPS的发病机制定义为“肥大细胞假说”，可是目前来看对于其详细的发病机制仍不清楚。有研究报道，脂多糖（LPS）为大肠杆菌属细胞壁的成分之一，其对肥大细胞的活化发挥重要作用。LPS可促进肥大细胞产生一系列炎症介质，如IL-6，IL-13，肿瘤坏死因子等。其中IL-6主要是由巨噬细胞和Ｔ细胞释放的一种细胞因子，在免疫应答中作为刺激剂；它在急性炎症反应中起重要调节作用。根据NIDDK标准诊断为IC/BPS的患者，在膀胱镜检查期间收集的尿样中可以检测到过量的IL-6。在另一项研究中，研究者发现联合尿液中IL-6和甲基组胺物诊断IC/BPS的敏感性高达7.0%，特异性高达72.4%。
2.炎症细胞代谢物
炎性细胞的最终产物可以通过各种分析方法来阐明潜在的生物学过程，这就是代谢组学分析。在最近的一项研究中，基于核磁共振的代谢组学分析研究了IC/BPS与对照组的尿液代谢谱。来自IC/BPS患者的尿代谢组显示140个核磁共振峰，与对照组相比显著改变；在IC/BPS患者中具有最强特征性核磁共振峰是酪胺（一种疼痛相关神经调节剂）和2-酮戊二酸循环的关键中间体，其在氨基酸合成、氧化反应和氮转运中起作用），该研究也证实２－酮戊二酸可以以剂量依赖性方式抑制正常膀胱上皮细胞的生长。在另一项研究中运用“鸟枪法”对IC/BPS患者的尿液进行定量蛋白质组学分析，结果显示有２种糖蛋白上调：α-1b糖蛋白（A1BG）和ORM1。A1BG的过表达已在胰腺癌中报道，而ORM1是与急性炎症状态相关的急性期蛋白质。
3.趋化因子
有研究发现趋化因子和尿路上皮嗜中性粒细胞与单核细胞浸润之间存在关联，并可最终导致尿路上皮溃疡。他们使用免疫分析法证明了IC/BPS患者尿液中的趋化因子与对照组相比存在差异。趋化因子是一种分子质量为7~10KD的糖蛋白。其中，CXCL-1趋化因子引起嗜中性粒细胞趋化性迁移并促进血管生成，而CXCL-10趋化因子是单核细胞趋化因子和有效的血管生成抑制剂。此外，CXCL-10可能参与IC/BPS症状的介导和传入过敏。有研究发现IC/BPS患者与无症状对照组的总体趋化因子水平相差10到100倍。同时，膀胱Hunner溃疡型IC/BPS与膀胱小球样出血型IC/BPS（即非溃疡型IC/BPS）相比，溃疡型IC/BPS患者组中CXCL-1与CXCL-10、NGF和IL-6的尿液水平增加了5～20倍。有研究表明，IC/BPS患者尿液CXCL-10的增加伴有或不伴有神经生长因子水平的升高可能是用于区分溃疡型IC/BPS和非溃疡型IC/BPS的有希望的生物标志物，具有适度的灵敏性和高度特异性。溃疡型与非溃疡型IC/BPS患者中炎性生物标志物的这种差异表达可能有助于IC/BPS亚型的早期和有效诊断。
因此，总的看来，目前可以肯定，IC患者尿液中的炎症因子是明显增高的，对于辅助诊断IC还是有一定临床价值，特别是溃疡型IC的较为明显。但是目前要解决特异性不够高的问题。
炎症因子和IC发生发展的关系示意图
IL-6可能的作用机制示意图
非Hunner溃疡水扩张后的表现
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